Vorrei avere informazioni sulla SCID (Sindrome da immunodeficienza grave combinata) in particolare le cure a livello biomolecolare…in attesa di una vostra risposta. Grazie.

L’acronimo SCID indica una Sindrome Complessa di Immuno Deficienza che colpisce 1 su 100000 nati vivi. Questa sindrome appartiene al più generale gruppo delle immunodeficienze primitive.
Sotto il nome SCID vengono raggruppati rari disordini ereditari del sistema immunitario, che colpiscono una o più popolazioni di cellule immunitarie (linfociti T, linfociti B o Natural Killer). La gravità di questa sindrome è tale che, senza le adeguate cure, tutti i bambini affetti muoiono, la maggior parte entro il primo anno di vita. La SCID è causata da un difetto genetico, una mutazione in geni chiave nella maturazione delle cellule immunitarie. Questa mutazione è ereditaria e recessiva, cioè gli individui eterozigoti non presentano la sindrome ma la possono trasmettere ai propri figli.

I geni coinvolti nell’insorgenza della SCID sono numerosi e quindi troviamo differenti varietà di questa sindrome che proprio dal gene mutato, o dalla proteina correlata assente, prendono il nome. Alcuni esempi sono: la gamma chain deficiency (mancanza della catena gamma), la JAK3 kinase deficiency, la purine nucleoside phosphorilase (PNP) deficiency , la adenosine deaminase (ADA) deficiency, la MHC classe II deficiency.

La SCID viene ereditata secondo due modalità principali, autosomica recessiva o legata all’X, a seconda che il gene mutato si trovi rispettivamente su un cromosoma autosomico o sul cromosoma X.
Nel caso di SCID autosomica recessiva, la sindrome si manifesta solo se l’individuo presenta entrambe le copie del gene mutato, è cioè omozigote per quella determinata mutazione. La SCID autosomica recessiva si presenta nel 60% dei casi e soprattutto nei bambini i cui genitori sono imparentati.
La SCID legata all’X coinvolge il gene che codifica per la catena gamma delle immunoglobuline e quindi viene chiamata agammaglobulinemia. Il gene si trova sul cromosoma X e quindi la madre, se pur asintomatica, può trasmetterlo ai figli. Se una madre eterozigote per questa mutazione trasmette il proprio gene mutato a una figlia femmina (XX), questa risulterà una portatrice sana, dal momento che l’X paterno non mutato compenserà il difetto. Se invece il gene mutato viene trasmesso a un figlio maschio (XY), questo risulterà affetto dalla sindrome, non possedendo un secondo cromosoma X in grado di sintetizzare la proteina mancante.

Gli individui affetti da SCID, nelle prime settimane di vita non presentano sintomi, dal momento che, probabilmente, sono ancora protetti dagli anticorpi trasmessi dalla madre attraverso la placenta e ancora in circolo nel sangue. Dai tre ai sei mesi compaiono i primi sintomi, una particolare suscettibilità alle infezioni intestinali e respiratorie, anche a quelle meno aggressive quali la candidiasi.

Come per molte altre malattie genetiche, anche per la SCID è stata proposta la possibilità di una terapia genica.
La terapia fino ad oggi utilizzata con successo è il trapianto di midollo osseo da un donatore compatibile. Vista la mancanza di un sistema immunitario nell’ospite, non vi è il problema del rigetto.
Tuttavia, le cellule immunitarie del donatore possono riconoscere il corpo ospite come estraneo ed attaccarlo, un processo che viene chiamato graft-versus-host disease.

Un limite della terapia tradizionale è la difficoltà di trovare un donatore compatibile. Inoltre, non si sa per quale motivo, il midollo trapiantato non riesce a sostituire completamente le funzioni di quello danneggiato e il paziente deve sottoporsi a infusioni mensili di anticorpi.

Per questo motivo si è iniziato già da anni a studiare una terapia genica che permettesse di ingegnerizzare le cellule del paziente stesso. Una volta trasformate le cellule “malate” in cellule sane, cioè in grado di svolgere il proprio compito correttamente, queste vengono nuovamente introdotte nel paziente dove vanno a sostituire quelle non funzionanti.
In genere il gene corretto viene inserito in alcune cellule in modo che si esprima in modo efficace e che permanga nella cellula un tempo sufficiente a produrre la proteina mancante. Il trasferimento del gene si può fare in vivo (il gene si inserisce direttamente nelle cellule del paziente) o ex vivo (le cellule modificate vengono prima coltivate in laboratorio e in seguito infuse nel paziente). Inoltre è necessario un vettore che trasporti il gene all’interno delle cellule. I vettori possono essere virus manipolati geneticamente in modo da non essere più patogeni ma che conservano la capacità di inserire il materiale genetico nelle cellule. Alternativamente, i vettori possono essere non virali, come i liposomi, piccole sfere di lipidi al cui interno è contenuto il DNA da trasferire. I vettori virali sono molto specifici ed efficienti, ma presentano notevoli problematiche per il rischio di indurre tumori.

La terapia genica per la SCID utilizza le cellule ematopoietiche del midollo spinale, cioè quelle cellule che daranno origine a tutte le cellule del sangue, compresi i linfociti B, T e NK.
La SCID è stata la prima malattia per la quale si è tentata la via della terapia genica. I primi tentativi sono stati effettuati in Francia, nell’ospedale Necker di Parigi, su pazienti affetti da X-SCID. Purtroppo su 8 soggetti trattati, ad oggi due hanno sviluppato leucemia. La notizia del gennaio 2003 indicava che il gene terapeutico era stato inserito dal virus in prossimità del gene LMO-2. Questo gene è implicato nella genesi della leucemia e quindi si presuppone che la sua attivazione abbia scatenato questa patologia nei bambini trattati.
Altri tentativi di terapia genica sono stati svolti da gruppi italiani su pazienti affetti da X-SCID e ADA-SCID con l’utilizzo di retrovirus.
Il recupero della funzionalità immunitaria nei pazienti affetti da X-SCID è stata completa ma i due casi di leucemia hanno bloccato il proseguimento della terapia su altri pazienti. La via da percorrere adesso sembra essere quella dei vettori non virali opportunamente direzionati verso le cellule corrette.

Ulteriori informazioni sulla sindrome e sulla terapia genica si possono trovare:
www.scid.net
www.ncbi.nlm.nih.gov/disease/
www.primaryimmune.org

http://www.mun.ca/biology/scarr/Somatic_Therapy_for_SCID.htm

Questo  è un esempio di terapia genica.

Tramite un retrovirus, reso innocuo, si trasferisce il gene ADA umano e normale da un batterio  geneticamente modificato in cellule umane con gene ADA non funizonante. Le cellule umane, così “guarite”, vengono impiantate nell’individuo malato.