In che modo agiscono sul recettore (meccanismo d’azione) e quali effetti farmacologici producono gli antagonisti dei recettori cannabinoidi sottotipo CB1? Grazie a tutti!

I farmaci agiscono generalmente legandosi a recettori e sono distinti in agonisti ed antagonisti in base agli effetti che producono. I primi sono quei farmaci che legandosi portano ad una qualche risposta biologica; i secondi invece sono quei farmaci che bloccano l’effetto di altre sostanze, anche endogene.

Il principio attivo dei cannabinoidi è il Δ⁹ – tetraidrocannabinolo o THC; essi agiscono attraverso due tipi di recettori, chiamati CB₁ e CB₂. Il primo tipo è distribuito nelle zone della conoscenza e della memoria a breve termine (ippocampo e corteccia cerebrale). Si tratta di un recettore di 472-473 amminoacidi appartenente alla famiglia dei recettori accoppiati alle proteine G (vedi: http://www.vialattea.net/esperti/php/risposta.php?num=11258 ). I recettori di tipo CB₂ sono anch’essi accoppiati a  proteine G, ma presentano solo il 44% di omologia di sequenza con i recettori CB₁ e sono localizzati fuori dal sistema nervoso centrale; non sono noti antagonisti.

 

Sono invece noti numerosi antagonisti dei recettori CB₁. Il primo è stato WIN56,98, che concretizza la sua azione inibendo la produzione di cAMP e la contrazione dei vasi deferenti in topo promossa da agonisti. Altri tre antagonisti sono 6-bromopravadolina (più efficace di WIN56,98), 6-iodopravadolina (efficace su più agonisti) e LY32015 ( specifico per CB₁), ma il più potente è SR141716A, che agisce influenzando ampiamente la trasduzione del segnale.

 

I recettori per i cannabinoidi sono infatti coinvolti in numerosi meccanismi di trasduzione del segnale. Innanzitutto, è stato dimostrato che sono collegati ai canali del Ca²⁺ attraverso proteine G attivatrici (G_i) o inibitorie (G_o). Gli agonisti hanno l’effetto di abbassare l’intensità della corrente, mentre gli antagonisti contrastano ciò.
Agonisti dei CB₁ mediano la soppressione del rilascio di neurotrasmettitori alla sinapsi, in particolare per l’acetilcolina nell’ippocampo, in maniera concentrazione dipendente. L’antagonista SR141716A contrasta efficacemente questo effetto.
Sempre agonisti dei CB₁ sono correlati negativamente all’adenilato ciclasi, in quanto mantengono bassa la concentrazione del suo prodotto, il cAMP, mediante analoghi  stabili dello stesso e inibitori della fosfodiesterasi (3-isobutil-1-metil-xantina), l’enzima deputato alla degradazione. Infine, bassi livelli di cAMP comportano la diminuzione dell’inibizione di questo a carico delle MAP chinasi, che si attivano; entrambi gli effetti sono antagonizzati da SR141716A.

 

Fonti: “Pharmacology of CB₁ and CB₂ receptor”, R. Pertwee, Pharmacological Therapy, 1997

Struttura Δ⁹-THC: