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03-08-2005

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Vorrei sapere qual è esattamente la differenza fra geni homeobox e geni omeotici e come funzionano a livello molecolare gli uni e gli altri. In particolare: tutti i geni omeotici codificano per fattori di trascrizione? Grazie.

(Risponde Diana Oliveri)

I due termini geni homeobox e geni omeotici vengono spesso utilizzati in maniera interscambiabile. In realtà il termine homeobox si riferisce ad una particolare sequenza di circa 180 pb altamente conservata che viene tradotta in un omeodominio di 60 aa. I geni omeotici sono invece quelli in grado di dare mutazioni omeotiche, cioè quelle mutazioni che vanno a sostituire completamente un organo con un altro (ad es. un’antenna con una zampa).

Questa immagine mostra la formazione di occhi ectopici (i puntini rossi) su antenne e ali (foto a sinistra) e sulle zampe (foto a destra) di Drosophila dopo overespressione del gene omeotico eyeless. da Gehring lab home page

Purtroppo non esiste una regolamentazione precisa nella denominazione dei geni, non esistendo un ente che li determini univocamente, quindi l’utilizzo dei due termini è a discrezione dell’autore.
Il termine omeosi, da cui omeotico, fu coniato nel 1894 da Bateson per indicare tali mutazioni. Vent’anni più tardi Bridges identificò per la prima volta una mutazione omeotica in Drosophila a carico del gene bithorax. Questa mutazione trasformava il terzo segmento toracico, normalmente attero, in una copia del secondo segmento, dotato di ali. Nel 1978, Lewis trovò un complesso genico che controllava la segmentazione in Drosophila e riconobbe una correlazione tra la localizzazione di un gene all’interno del complesso omeotico e la sua posizione di azione lungo l’asse corporeo antero-posteriore. Quindi i geni che si trovavano più vicino all’estremità 3’ venivano espressi prima ed anteriormente rispetto a quelli posizionati al 5’. Kauffman mappò uno dei due cluster di geni omeotici in Drosophila, in una regione del terzo cromosoma. Questi geni vengono ad oggi conosciuti come geni HOM. Gli otto geni HOM di Drosophila sono raggruppati in due loci distinti ma ravvicinati, denominati complesso Antennapedia (Ant-c) e complesso bithorax (Bxc). I geni omologhi degli HOM di Drosophila nei mammiferi sono i geni Hox, per cui talora si usa il termine omeotici per indicare i geni di Drosophila e Homeobox per quelli di mammifero. Nei mammiferi i geni omeotici vengo divisi in due grandi classi, i geni hox, che si ritrovano raggruppati in cluster e presentano un’elevata omologia con antennapedia, e i geni non-hox che si trovano sparsi su diversi cromosomi.
Quindi, molti geni homeobox non sono geni omeotici e viceversa. I geni homeobox sono principalmente dei fattori di trascrizione, ma non solo.

Espressione segmenale del gene Fushi Tarazu in embrione di Drosophila. da Gehring lab home page


Il motivo homeobox fu identificato per la prima volta come una sequenza comune a numerosi geni di Drosophila che causavano mutazioni omeotiche. Ad oggi sono stati scoperti numerosissimi geni homeobox in tutte le specie animali analizzate, nel mammifero sono addirittura oltre 200. Il dominio homeobox è altamente conservato ed è costituito da 183 pb, che vengono tradotte in un omeodominio di 61 aa. L’omeodominio è un dominio di legame al DNA, che riconosce sequenze contenenti una porzione centrale con motivo TAAT o TTAT, può essere l’unico presente nel fattore di trascrizione ma spesso si trova in combinazione con altri motivi, quali il dominio POU, il dominio Six, il dominio LIM.

Struttura di alcuni geni homeobox.

L’omeodominio è in grado di ripiegarsi autonomamente in una struttura globulare compatta costituita da tre eliche e un braccio flessibile ammino-terminale. L’elica 1 si incrocia con l’elica 3 in modo da formare un dominio idrofobico che stabilizza l’intera struttura. Le eliche 2 e 3 sono collegate da una corta ansa e formano un motivo proteico ricorrente chiamato ‘helix-turn-helix’. L’attività di legame al DNA risiede nell’elica 3, la quale si inserisce nel solco maggiore del Dna, mentre l braccio ammino-terminale si posiziona nell’adiacente solco minore.

Struttura tridimensionale dell'omeodominio di Antennapedia da due diverse angolazioni. da Gehring lab home page


La funzione e il meccanismo d’azione dei geni homeobox possono essere molto diverse tra le famiglie geniche, tuttavia le due funzioni principali di questi fattori di trascrizione sono l’induzione della proliferazione cellulare o del differenziamento cellulare. Per quento riguarda i geni omeotici invece, le funzioni sono ancor più variegate, dal momento che alcuni di essi non legano il DNA tramite homeobox. Ne sono un esempio i geni trithorax e polycomb di Drosophila, che causano mutazioni omeotiche attraverso la regolazione dei geni hox, rispettivamente attivandone e reprimendone la trascrizione.
Una panoramica esaustiva dei meccanismi d’azione di questi geni sarebbe lunga e inutile, consiglio di cercare notizie sui singoli geni di interesse, ad esempio all'homebox page


 

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