Salve, sono uno studente di farmacia e vorrei sapere come mai il timo attua una duplice selezione dei linfociti T, ed in particolare perché la selezione positiva lascia sopravvivere cellule utili e cellule potenzialmente dannose. Vi ringrazio anticipatamente.

Il sistema immunitario ha diversi modi di distruggere un invasore antigenico, dipendenti dalla natura dell¡¯antigene stesso. Possiamo definire il tipo di risposta in base al fatto che essa dipenda principalmente dalle cellule B oppure T.

– la risposta umorale dipende dalle cellule B ed ¨¨ mediata dalla secrezione di anticorpi, immunoglobuline proteiche.

– la risposta cellulo-mediata dipende da una classe di linfociti T chiamati cellule T citotossiche (killer). Una risposta cellulo-mediata ¨¨ tipicamente scatenata da un parassita intracellulare, come un virus che infetta le cellule dell¡¯organismo. Come risultato dell¡¯infezione virale, antigeni estranei (virali) sono presentati sulla superficie cellulare. Questi antigeni vengono riconosciuti dal Recettore delle cellule T (TcR), l¡¯equivalente dell¡¯anticorpo prodotto dalle cellule B. Un aspetto cruciale di questo riconoscimento ¨¨ che l¡¯antigene deve essere presentato da una proteina cellulare che ¨¨ un membro del MHC (Complesso Maggiore di Istocompatibilit¨¤). Ogni individuo possiede un insieme caratteristico di proteine MHC. (Esse sono importanti nelle reazioni ai trapianti. Un trapianto di tessuto da un individuo ad un altro viene rigettato per la differenza tra le proteine MHC del donatore e quelle del ricevente). Il fatto che i linfociti T debbano riconoscere sia l¡¯antigene estraneo sia la proteina MHC garantisce che la risposta cellulo-mediata agisca soltanto su cellule che sono state infettate da un agente estraneo.

Lo scopo della risposta immunitaria ¨¨ quello di attaccare un bersaglio estraneo. Pertanto ¨¨ necessario che il sistema immunitario riesca a distinguere fra ¡°self¡± (l¡¯organismo di cui fa parte) e ¡°non self¡± (antigeni estranei). La propriet¨¤ di non attaccare il self si chiama tolleranza. La tolleranza si instaura in una fase precoce dello sviluppo dei linfociti, quando le cellule B e T che riconoscono antigeni ¡°self¡± vengono distrutte.

Un linfocita T deve possedere due caratteristiche fondamentali:

1. Restrizione per l¡¯MHC autologo.
2. Tolleranza per il self .

Per raggiungere questi due obiettivi, i linfociti T vengono sottoposti a due processi:

1. Selezione Positiva (per la restrizione MHC)
2. Selezione Negativa (per la tolleranza verso il self)

Tali processi avvengono durante la maturazione intratimicadurante la quale il progenitore linfoide entra nel timo a livello corticale, matura fino ad uscire per andare in periferia, a colonizzare gli organi linfoidi secondari.

Successivamente il linfocita T pu¨° subire una maturazione extratimica data dall¡¯incontro con l¡¯antigene, maturazione tale da dare una risposta pi¨´ efficace al secondo incontro con lo stesso Ag.

Nel timo i progenitori dei timociti, vanno incontro ad un particolare riarrangiamento genico somatico(che quindi non viene trasmesso alla progenie e che rende i geni di tali cellule irreversibilmente differenti dai geni originari ) che porta alla formazione del TcR completo.

I linfociti T hanno due possibili destini:

– diventare ¦Ã¦Ä, cio¨¨ esporre sulla su superficie un recettore aventi catene di tipo ¦Ã e ¦Ä.

Questo si verifica in una fase precoce dello sviluppo ed interessa circa il 5% delle cellule T. In questo caso tali cellule non vanno incontro a selezione.

– diventare ¦Á¦Â, cio¨¨ esporre sulla superficie un recettore avente catene di tipo ¦Á e ¦Â.

Questo tipo di maturazione interessa circa il 95% delle cellule T e si verifica in una fase successiva del differenziamento. Solo tali cellule subiranno selezione positiva e negativa.

Selezione Positiva: si ha una prima interazione tra il recettore e la cellula epiteliale della corticale, avente proteine MHC. Tale interazione deve avere un¡¯adeguata affinit¨¤ ( espressa come costante di dissociazione). Nel caso in cui sia troppo forte si ha una cellula troppo funzionante nei confronti del legame con MHC e quindi un ruolo minore dell¡¯antigene nella fase di riconoscimento; se invece l¡¯affinit¨¤ ¨¨ troppo bassa si ha una cellula poco funzionante: in entrambi i casi la cellula non supera la selezione positiva e va incontro a morte per apoptosi. In questa fase vengono selezionate cellule esclusivamente rispetto al legame con l¡¯MHC. Per questo motivo alcune di queste cellule, ancora immature, possono essere reattive nei confronti di antigeni ¡°self¡±. Successivamente, superata la fase di selezione positiva, cio¨¨ dopo aver acquisito la capacit¨¤ di legare con una ben precisa affinit¨¤ proteine MHC autologhe, le cellule superstiti continuano a riarrangiare i propri geni e vanno incontro alla

Selezione Negativa : se una cellula T in fase di maturazione incontra nel timo l¡¯Ag che il suo recettore riconosce, muore. Le cellule T in maturazione nel timo incontreranno sulla superficie delle cellule timiche un¡¯ampia variet¨¤ di peptidi autologhi legati alle molecole MHC: le cellule che esprimono i recettori specifici per questi peptidi saranno eliminate dal repertorio. Pertanto ¨¨ la combinazione di selezione positiva e selezione negativa a garantire che tutte le cellule potenzialmente autoreattive vengano eliminate.

In definitiva la tolleranza ¨¨ un processo attivamente acquisito e non ha caratteristica ereditaria e predeterminata; ai linfociti autoreattivi viene impedita la maturazione oppure vengono inattivati dopo l¡¯incontro con i relativi antigeni.

Secondo lo stadio cui viene indotta la tolleranza, si pu¨° parlare di tolleranza centrale o periferica.

Tolleranza centrale: essa avviene negli organi primari linfoidi (es. il timo), quando i linfociti sono immaturi. Tutti i linfociti passano ad uno stadio in cui il riconoscimento dell¡¯antigene porta alla loro eliminazione o inattivazione. In questo stadio i cloni linfocitari autoreattivi incontrano gli antigeni self, diventando tolleranti verso di loro.

Tolleranza periferica . Essa avviene nei tessuti periferici, quando i linfociti sono maturi. Tipicamente non si ha morte cellulare, ma anergia clonale, (inattivazione senza morte della cellula). Si deve considerare che non tutti gli antigeni self sono espressi in tutti i tessuti. Ciascun tessuto avr¨¤ i suoi antigeni tessuto-specifici. Il meccanismo della tolleranza periferica pertanto garantisce lo svilupparsi della tolleranza anche verso quegli antigeni non presenti nel timo, ma in altri distretti dell¡¯organismo.

Questo meccanismo di maturazione e selezione, estremamente complesso, pu¨° tuttavia andare incontro ad errori a vari livelli. Qualche cellula autoreattiva che¡°sfugge¡± al meccanismo pu¨° scatenare una risposta immunitaria diretta contro l¡¯organismo stesso. Si manifesta una malattia autoimmune .